与他所看重的张居正和初幼嘉两人一样，顾璘少小就颇具才名，被誉为“金陵三俊”之一。而且，他既工于诗文，又好提携后进学子，在江南一直享有“儒林领袖”、“文坛祭酒”的赫赫盛名，在士林清流中的人望一时无两。
封建社会的读书人，当学习圣贤之书日久，自认为道德学问已经可以修身齐家之后，都会想着要以平生所学治国平天下了。这一点，顾璘也概莫能外，甚至可以说，因他有远胜常人的大才，加之科场得意，少年登第，这种兼济天下的功名事业心就远比一般人为重。他于弘治九年刚刚二十一岁之时便荣登金榜，高中进士，后攀附时任内阁首辅的李梦阳，一路扶摇直上，直至就任正三品的湖广巡抚，成为位高权重的封疆大吏，升任六部九卿甚至入阁拜相都指日可待。可惜，一直官运亨通的他却在嘉靖初年开始的那场“大礼仪之争”中一时糊涂，拘泥于传统的礼教观念而站错了队，从此便原地踏步，一直被压在湖广巡抚任上不得升迁。到了嘉靖十八年，身为“议礼派”的夏言出任内阁首辅，当年礼仪之争的旧帐又被翻出，他被调任南京刑部尚书，官秩升到了正二品，实权却被剥夺得一干二净。过不多时，夏言又以他在南京翰林院任职期间曾主持江西乡试，被人指控与举子内外勾