美第奇家族回到佛罗伦斯后，开始了严酷的统治。米开朗基罗在1530年代中段，逃离了佛罗伦斯，只留下助手们完成美第奇家族礼拜堂的工程。
罗马教宗克雷芒七世委托米开朗基罗在西斯廷礼拜堂的祭坛墙上绘制湿壁画最后的审判，然而，克雷芒七世在委托之后不久就死去了。
保禄三世继任，并为米开朗基罗的创作提供了支持和帮助。壁画在1534至开始绘制，1541年最终完成。
这件作品规模宏大，占据了西斯廷礼拜堂祭坛的整座墙。最后的审判描绘的是世界末日来临，基督再次来到人世，对人进行审判，并决定他们的命运。基督身边围着圣徒们。
作品刚刚完成，就有人认为壁画亵渎了教义，因为米开朗基罗把基督和圣母玛利亚都画得一丝不挂。
枢机主教卡拉法（后来的教宗保禄四世）、曼托瓦大使蒙西尼奥尔塞尔尼尼都要教宗毁掉这幅壁画，但是教宗没有同意。
米开朗基罗去世后，教廷决定为画中的裸体画上遮羞布掩盖私处。米开朗基罗的一个徒弟达尼埃莱达沃尔泰拉接受了委托，为画中的裸体人物画上了内裤，他也因此得到了「裤子画家」的谑称。
1993年，文物工作者修复壁
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