使比萨投降佛罗伦斯。
在神圣罗马帝国皇帝和教宗陷入矛盾期间，他到处出使游说，力图使其和解，避免将佛罗伦斯拖入战争，并加强武装以图自卫。
也是在这段时期马基维利认识了另一位义大利的政治家和军人切萨雷博吉亚，领略到他在扩展领土上采用的各种策略和统治手段之后，对他相当钦佩。
1512年，马基维利前往比萨时，经过一连串复杂的战役和外交角力后，美第奇家族在儒略二世的军队支援下攻陷了佛罗伦萨，共和国随之瓦解。
乔凡尼德美第奇成为佛罗伦斯大公，身为共和国高官的马基维利丧失了一切职务。
1513年，以密谋叛变为罪名遭投入监狱，受到严刑拷问，但最终被释放。此时他已然一贫如洗，於是隐居乡间，开始进行写作，在他给朋友的一封信中这样描述道：
“
傍晚时分，我回到家中的书桌旁，在门口我脱掉沾满灰土的农民的衣服，换上我贵族的宫廷服，此刻又回到古老的宫廷，遇见过去见过的人们，他们热情地欢迎我，为我提供单人的食物。
我无所拘束和他们交谈，询问他们采取各种政治行动的理由，他们也宽厚地回答我。在这四个钟头里，我没有感到一丝疲倦